Cell背靠背：华人团队揭示中风后大脑炎症机制，并提出治疗新靶点

中枢神经系统（CNS）内的免疫监视受到严格调控，通过常驻和外周免疫细胞对大脑进行战略性监测，以发现损伤迹象。这种生理关系对于维持体内平衡至关重要，但在诸如卒中（俗称中风）之类的损伤之后可能会变得病态。

虽然缺血性卒中后的炎症可能具有有益和有害的双重作用，但中性粒细胞和单核细胞浸润到大脑与卒中后数月至数年后更大的梗死体积和长期功能缺陷相关。这种急性炎症已被证实会永久性改变大脑的免疫环境，因此，了解损伤后介导大脑炎症的具体机制至关重要。

2025 年 7 月 24 日，约翰·霍普金斯大学董欣中团队与 Risheng Xu 团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis 的研究论文。

该研究揭示了肥大细胞特异性受体 Mrgprb2/MRGPRX2 通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应，抑制 Mrgprb2 可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、并改善神经功能预后，并提高存活率。

肥大细胞（mast cell）是一种常常被忽视的细胞，其因在过敏中的作用而更为人所知，但最近在神经元损伤模型中进行的几项研究将其在确认为免疫反应细胞。小鼠肥大细胞上的 Mrgprb2 和人类肥大细胞上的 MRGPRX2，可被关键的神经免疫信号分子激活，从而作为探测局部环境并传播炎症的哨兵免疫细胞。已有大量研究描述了 Mrgprb2/MRGPRX2 在外周炎症中的作用，但它们是否参与脑部炎症，目前仍不清楚。

这项最新研究表明，肥大细胞特异性受体 Mrgprb2 通过脑膜调控卒中后脑部炎症。Mrgprb2 会引起卒中后脑膜肥大细胞的脱颗粒反应，释放免疫介质。这一过程将颅骨骨髓中的中性粒细胞招募至硬脑膜，并通过切割 semaphorin 3a 蛋白进一步促进中性粒细胞从硬脑膜向脑组织迁移。

该研究证明，Mrgprb2 的人源同源蛋白 MRGPRX2 在人类脑膜肥大细胞中表达，且在卒中后被神经肽 P 物质（substance P）的升高所激活。通过药理学手段抑制 Mrgprb2 可减少小鼠卒中后炎症，并改善神经功能预后，这提示了其可作为潜在药物靶点。

该研究的核心发现：

• Mrgprb2/MRGPRX2 是卒中后激活脑膜肥大细胞的关键受体；

• Mrgprb2 调控卒中后颅骨骨髓中性粒细胞向大脑的募集；

• 肥大细胞蛋白酶可切割 semaphorin，介导中性粒细胞向脑内浸润；

• 抑制 Mrgprb2 可减轻卒中后的脑部炎症并提高存活率。

总的来说，这项研究揭示了 Mrgprb2 是颅骨骨髓免疫细胞向大脑内迁移的关键脑膜“守门人”。

值得一提的是，Cell 期刊同一天发表了来自圣路易斯华盛顿大学 Jonathan Kipnis 团队的题为：Mast cells regulate the brain-dura interface and CSF dynamics 的研究论文。

脑脊液（CSF）流动对大脑稳态至关重要，其紊乱与神经退行性疾病及神经炎症性疾病相关。蛛网膜袖口出口（ACE）点是桥静脉周围蛛网膜的解剖学不连续结构，作为脑脊液-硬脑膜交换的关键位点。

该研究发现，硬脑膜肥大细胞可调控 ACE 点的脑脊液动力学。肥大细胞脱颗粒时会释放组胺，诱导桥静脉的血管扩张，并减少对脑脊液引流至关重要的血管周围间隙。在细菌性脑膜炎中，病原体通过 ACE 点侵入大脑。然而，肥大细胞的激活会改变脑脊液流动方向，招募中性粒细胞，并限制细菌入侵。缺乏硬脑膜肥大细胞的小鼠表现出免疫应答受损及脑内细菌载量升高。

这些发现揭示了硬脑膜肥大细胞是调控脑脊液流动和脑膜免疫的核心调控者。靶向作用于肥大细胞或其介质可能增强中枢神经系统（CNS）的清除与防御机制，为脑部感染提供潜在治疗途径